核糖体是细胞内的分子机器，负责通过解码 mRNA 来合成蛋白质。通过对细菌和人类核糖体进行机理研究，研究人员可以了解它们的异同，从而开发药物和了解疾病。许多抗生素，即我们用来治疗细菌感染的药物，都是通过靶向细菌核糖体起作用的。在人类中，核糖体解码 mRNA 的准确程度的变化与衰老和疾病有关，代表了治疗干预的潜在点。这对治疗感染和癌症具有重要意义。

“细菌已经被很好地研究了几十年，但我们所做的那种研究，即仔细的机械研究，在人类核糖体上一直缺失，”通讯作者 Scott Blanchard 博士说，他是 St. Jude 结构生物学系的.“我们对人类核糖体非常感兴趣，因为这些是寻找癌症和病毒感染(如 COVID)新疗法所需要的目标。”

分辨率革命

核糖体使用称为氨酰转移 RNA (tRNA) 的分子作为底物来解码 mRNA。解码过程涉及几个不同的步骤。

研究人员采用单分子荧光共振能量转移 (smFRET) 和低温电子显微镜 (cryo-EM) 等方法来检查人类核糖体解码机制。单分子成像为研究人员提供了有关事物发生速度的信息。因此，在这种情况下，人类核糖体在解码过程中通过不同步骤的速度有多快。Cryo-EM 为研究人员提供了结构信息。因此，人类核糖体的外观如何或它在每个步骤中的构象(形状)是什么。通过结合这两种方法，科学家们获得了与细菌相比这些过程在人类身上发生的速度有多快的信息，以及他们观察到的任何差异的潜在结构原因。

“我们想知道人类核糖体读取遗传密码的速度有多快，它找到与 mRNA 互补的 tRNA 的速度有多快，”圣裘德结构生物学系的共同第一作者 Mikael Holm 博士说。“我们发现人类核糖体的这个过程比细菌慢了大约 10 倍。但这种减慢增加了准确性，因为人类核糖体在翻译代码方面比细菌核糖体更准确。”

具体来说，研究人员发现，虽然人类和细菌都解码 mRNA，但解码过程中氨酰-tRNA 运动的反应途径在人类核糖体上是不同的，并且明显更慢。这些差异源于人类核糖体和人类延伸因子 eEF1A 中的结构元素，它们共同负责为每个 mRNA 密码子(序列片段)忠实地整合正确的 tRNA。核糖体和 eEF1A 内构象变化的不同性质和时间可以解释人类核糖体如何获得更高的解码精度。