避免与顺铂治疗相关的肾性
顺铂被广泛用作化疗剂,用于治疗各种实体瘤,包括膀胱肿瘤、卵巢肿瘤和食管肿瘤。然而,在被称为“半胱氨酸结合β-裂解酶 1 (CCBL1)”的酶代谢后,它会转化为“硫醇-顺铂”,这是一种高活性有代谢物。尽管顺铂治疗与其他副作用相关,但已知这种代谢物会导致肾脏损伤,因此是顺铂治疗的主要剂量限制性副作用。
作为一种补救措施,积极或静脉内短期给予盐水和甘露醇被认为是一种标准治疗。然而,这些水化方案在许多情况下通常需要住院治疗。
为了提高护理标准,来自日本的一组研究人员现在发现,通过芳香酮 2',4',6'-三羟基苯乙酮 (THA) 抑制 CCBL1 介导的顺铂代谢可以降低顺铂的性而不影响药物的效力。这项研究由藤田保健大学副教授 Hidetsugu Fujigaki 领导,并发表在Molecular Cancer Therapeutics上。
谈到这项研究,Hidetsugu Fujigaki 副教授和共同作者、藤田保健大学健康科学研究生院的硕士生 Nao Sukeda 说:“使用高通量筛选试验,我们将 THA 鉴定为 CCBL1 的抑制剂。 THA 以浓度依赖性方式抑制人 CCBL1 β-消除活性。”
为此,研究人员首先筛选化合物库以寻找可能的 CCBL1 抑制剂,CCBL1 是负责合成顺铂性代谢物的酶。该筛选产生了 THA,一种来自姜科植物姜黄根茎的天然化合物,作为 CCBL1 氨基转移酶活性的抑制剂。他们在用重组人 CCBL1 进行测试时发现 THA 是 CCBL1 活性的抑制剂。
进一步调查,研究人员使用各种实验技术检查了 THA 对顺铂诱导的肾损伤的体外和体内保护作用。例如,他们证明 THA 降低了顺铂对源自产生人类 CCBL1 的猪的健康肾细胞的性。此外,研究人员还观察到,THA 不会干扰顺铂减少人源性和小鼠源性癌细胞增殖的能力。
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