驱动结直肠癌的基因 p16 正在成为潜在治疗的靶点

结直肠癌是第四大最常见的癌症和第二大最致命的癌症。结直肠癌是如何发展的尚不清楚，但由贝勒医学院的研究人员领导的团队在实验与临床癌症研究杂志上报告说，即使 DNA 本身没有改变，沉默基因 p16 也可以推动结直肠癌的进展在动物模型中。

研究人员还揭示了一种减少肿瘤生长并提高荷瘤小鼠存活率的策略，为 p16 基因改变患者的未来靶向治疗开辟了新的可能性。

“多年的研究表明，人类结直肠癌是分步发生的，”通讯作者、儿科营养学教授、贝勒 Dan L Duncan 综合癌症中心成员 Lanlan Shen 博士说。

“首先，一个基因突变导致良性息肉的形成，即在结肠内壁生长的小细胞团。然后，第二个基因的变化驱动良性息肉变成恶性或癌性生长。这个过程还没有被研究过。研究得很好，因为直到现在，我们还没有一个动物模型来概括人类癌症。”

在这项研究中，沉实验室及其同事开发了第一个模仿人类状况发展过程的结直肠癌动物模型。使用这个模型，研究小组研究了第二个基因 p16 的特定变化及其对结直肠癌生长的影响。

通常情况下，p16 基因会抑制肿瘤生长，但随着年龄的增长，p16 基因会沉默。衰老是结直肠癌最强的危险因素。沉默的 p16 经常在结直肠癌中发现，这可以解释为什么老年人比年轻人更容易患这种类型的癌症。

在这种情况下，p16 不会被基因本身的 DNA 序列突变所沉默，而是被称为外突变的不同过程所沉默。表观突变是化学修饰，例如在基因中附加或移除甲基化学基团。这种化学修饰或甲基化就像一个开关，在添加甲基时关闭 p16，并在去除甲基时打开它。从治疗的角度来看这很重要，因为与难以逆转的突变不同，表观突变本质上是可逆的。

“我们的动物模型是第一个同时包括称为 Apc 的基因突变的动物模型，它可以启动良性肿瘤生长，以及表观遗传变化，基因 p16 的甲基化，”沉说。“我们对肿瘤的发展和进展进行了长期生存和显微镜分析，发现携带 Apc 突变和 p16 表观突变的小鼠与仅携带 Apc 突变的小鼠相比，生存期显着缩短，肿瘤生长增加。”

有趣的是，p16 基因关闭的结直肠肿瘤在抑制针对肿瘤的免疫反应、有利于癌症生长的微环境中生长。这些观察结果促使研究人员测试对这些肿瘤的联合治疗。

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